ИННОВАЦИИ БИЗНЕСУ

ПОДРОБНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Заявку на получение дополнительной информации по этому проекту можно заполнить здесь.

Наименование инновационного проекта

Разработка технологии получения нового лекарственного препарата широкого спектра действия МЕТРОПОЛ

Рекомендуемая область пременения

Медицина:
- газовая гангрена,
- экстремальная военно-полевая хирургия,
- медицина катастроф,
- онкология,
- перитонит
- эмпиема, гангрена легкого
- гнойно-воспалительные заболевания поджелудочной железы
- послеоперационные осложнения
- челюстно-лицевая хирургия, пародонтоз
- раневой сепсис
Ветеринария
- антимикробная защита

Назначение, цели и задачи проекта

Предлагаемый проект относится к области химии биологически активных полимеров и медицины, более конкретно к получению пролонгированных антимикробных препаратов.

Целью проекта является получение нового комплекса 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном молекулярной массы 9000-60000 формулы (I), где n = 81-539. Полученный комплекс обладает широким спектром антимикробного действия и может применяться как лекарственный препарат в гнойной хирургии, гинекологии, челюстно-лицевой хирургии и других областях медицины.

Еще одной целью проекта является разработка новой технологии  получения указанного комплекса и разработка фармацевтической композиции на его основе.

Поставленная цель предусматривает решение следующих задач:

- проведение доклинических и клиничес­ких испытаний препарата,

- доработку и оптимизацию технологии его получения

- производство но­вой иммобилизованной формы метропола.

Краткое описание заменяемого процесса или решаемой проблемы

Проект относится к области химии биологически активных полимеров и медицины, более конкретно оно относится к получению пролонгированных антимикробных препаратов.

Известно, что инфекции, вызываемые анаэробными бактериями и их ассоциациями с аэробами, являются наиболее распространенными среди гнойно-воспалительных заболеваний. Их клиническая картина многообразна, течение заболеваний тяжелое, часто с летальными исходами, а выбор лекарственных средств ограничен.

В клинической практике для лечения анаэробной и смешанной инфекции наиболее широко применяется 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол (метронидазол, флагил) В.Н. Ивченко, В.М. Мельник "Применение метронидазола и его аналогов в хирургии". "Клиническая хирургия" 1983, N 1, стр. 45-48. М. Д. Машковский "Лекарственные средства" М. , Медицина, т. 2, с. 576. М.И. Кузин, Г.К. Вандяев, Л.А. Блатун "Хирургия", 1983, N 6, с. 106.

Его используют для лечения гнойных поражений органов грудной и брюшной полости, мочеполовых путей, при неотложной аппендэктомии, перед операцией для предупреждения возникновения инфекции. К.Н. Широкова, Р.М. Филимонова, Л. В. Полякова "Применение метронидазола в лечении больных язвенной болезнью". "Клиническая медицина" 1981, N 2, стр. 48-50.

Недостатком этого препарата является его малая растворимость в воде и сравнительно быстрая элиминация. Период полувыведения метронидазола из организма равен 6-8 часам, что требует 3-4-кратного введения в сутки для поддержания в биосредах концентраций, подавляющих рост микробов. В.А. Гусель, И. В. Маркова. "Справочник педиатра по клинической фармакологии". Л.: Медицина 1989, с. 223.

Наиболее близким по сущности к заявленному препарату является комплекс 2-ацетиламино-5-нитротиазола (нитазола) с поливинилпирролидоном, обладающий антимикробной активностью по отношению к неспорообразующей анаэробной инфекции. Авторское свидетельство N 1795646 (1992 г.).

Комплекс 2-ацетиламино-5-нитротиазола с поливинилпирролидоном получают добавлением поливинилпирролидона к водной суспензии 2-ацетиламино-5-нитротиазола при перемешивании и дальнейшем нагревании при температуре 60oC в течение 4-5 часов. По охлаждении реакционную смесь центрифугируют, собирают жидкую фазу, в которой содержится комплекс.

Указанный прототип обладает следующими недостатками:

1. В качестве компонента комплекса в прототипе указывается поливинилпирролидон молекулярной массы 25-50 тысяч. Такое молекулярно-массовое распределение в значительной степени ограничивает области возможного применения комплекса. В частности, при инъекциях рекомендуется использовать поливинилпирролидон с молекулярной массой 10-12 тысяч.

2. Не все анаэробные бактерии чувствительны к нитазолу.

Краткое описание предлагаемого технологического процесса

Целью настоящего проекта является расширение областей возможного применения комплекса 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном, в частности получение фармацевтической композиции, обладающей антимикробными действиями.

Указанная цель достигается тем, что для приготовления комплекса используют метронидазол и поливинилпирролидон с молекулярной массой от 9000 до 60000.

Структурная формула полученного комплекса:

где n = 81-539.

Строение инклюзионного комплекса поливинилпирролидона с метронидазолом доказывается физическими методами.

В ИК-спектрах образование комплекса характеризуется уменьшением интенсивности или исчезновением полосы поливинилпирролидона при -2930 см-1, относящийся к внутримолекулярной водородной связи и смещением полосы межмолекулярной H-связи полимера из области 3430 см-1 в 3390 см-1.

Кроме того, в УФ-спектрах поглощения наблюдается смещение максимума, характерного для метронидазола с 319 до 325 нм.

Об образовании комплекса свидетельствует также увеличение предельной растворимости метронидазола в водных растворах при добавлении поливинилпирролидона.

Используемый в синтезе комплекса в качестве полимерной матрицы поливинилпирролидон - водорастворимый полимер, выпускаемый отечественной промышленностью, применяется в медицине в качестве плазмозаменителя - дезинтоксикатора. Н. А. Платэ, А.Е. Васильев. "Физиологические полимеры" М., Химия, 1986, стр. 13-14. Растворы поливинилпирролидона снижают токсичность кишечной палочки и протея, а также оказывают агглютинирующее действие на микробные клетки. В.Н. Мальцев, В.А. Стрельников, Я.Я. Федоровский. "Влияние поливинилпирролидона на микробные клетки" Журнал микробиологии 1987, N 4, стр. 9-11.

Комплекс 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном образуется в широком интервале соотношений, но для практического применения лучшее весовое соотношение 1:10. Использование комплекса 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном позволяет поддерживать концентрацию действующего средства - метронидазола на терапевтическом уровне в течение 3 суток. При этом поливинилпирролидон, освобождающийся из комплекса после биотрансформации 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола дополнительно выполняет роль сорбента, поглощая из раневого очага микроорганизмы и токсичные метаболиты, что положительно сказывается на общем терапевтическом эффекте.

Изложенное выше иллюстрируется следующими примерами:

1. Получение комплекса 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном
1 г 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола и 10 г поливинилпирролидона молекулярной массы 9000 (n = 81) растворяют в 100 мл воды, выдерживают в течение 6 ч в термостате при 60-70oC. Строение комплекса доказывается ИК- и УФ-спектроскопически.

2. Получение комплекса 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном лиофильным высушиванием
1 г 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола и 10 г поливинилпирролидона молекулярной массы 35000 (n = 539) растворяют при встряхивании и нагревании до 60oC в 100 мл воды, выдерживают при температуре 60-70oC в течение 6 ч. Затем высушивают в лиофильной сушилке. Получают легкий пушистый порошок. Образование комплекса доказывается ИК- и УФ-спектрометрией.

3. Получение комплекса 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном в шаровой мельнице
1 г 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола и 10 г поливинилпирролидона молекулярной массы 12000 (n = 108) перемешивают в шаровой мельнице или мельнице Pulverisette в течение 12 часов. Образование комплекса доказывается физическими методами.

Определение среднего значения молекулярной массы
100 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 100 мл воды и встряхивают. Из полученного раствора готовят 1, 2, 3, 4 и 5% растворы препарата и определяют их концентрации рефрактометрически.

Измеряют время истечения каждого раствора (объем раствора 5 или 10 мл) при температуре 25 0.1oC в вискозиметре Оствальда со временем истечения воды от 80 до 120 с (ГФ XI, вып. 1, с. 87). Величины приведенной вязкости рассчитывают по формуле:

прив.отн.-1/C,

где C - концентрация препарата в граммах в 100 мл раствора.

Строят график, на оси абсцисс которого откладывают концентрацию препарата, на оси ординат - значение приведенной вязкости.

Через точки проводят прямую до пересечения с осью ординат, точка пересечения определяет величину характеристической вязкости.

Величина характеристической вязкости [ ] должна быть от 0.088 до 0.112. Среднее значение молекулярной массы препарата рассчитывают по формуле Шольтана:

[ ] = 1.4 х 10-4 х  M0w.7

Среднее значение молекулярной массы должно быть 12600 2700.

Определение среднего значения молекулярной массы
Около 10 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 100 мл воды и встряхивают. После растворения субстанции доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Из полученного раствора готовят 1, 2, 3, 4 и 5% растворы субстанции и определяют их концентрации рефрактометрически.

Измеряют время истечения каждого раствора (объем раствора 5 или 10 мл) при температуре 25 0.1oC в вискозиметре Оствальда со временем истечения воды от 80 до 120 с (ГФ XI, вып. 1, с. 87). Величины приведенной вязкости рассчитывают по формуле:


прив.= отн.-1/C,

где C - концентрация субстанции в граммах в 100 мл раствора.

Строят график, на оси абсцисс которого откладывают концентрацию субстанции, на оси ординат - значение приведенной вязкости.

Через точки проводят прямую до пересечения с осью ординат, точка пересечения определяет величину характеристической вязкости.

Величина характеристической вязкости [ ] должна быть от 0.191 до 0.234. Среднее значение молекулярной массы субстанции рассчитывают по формуле Шольтана:



[] = 1.4х 10-4х M0w.7

Среднее значение молекулярной массы должно быть 35000 5000.

Количественное  определение

0.5 г Субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды и встряхивают. Доводят объем раствора водой до метки. 2 мл Полученного раствора пипеткой помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0.1 М раствором кислоты хлористоводородной до метки и перемешивают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 277 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

В качестве раствора сравнения используют 0.1 М раствор кислоты хлористоводородной.

Содержание метронидазола в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:



где D - оптическая плотность испытуемого раствора;

a - навеска субстанции в граммах;

380 - удельный показатель метронидазола при 277 нм.

Значение величины n для полученного комплекса находится по формуле:


n = M/m

где n - число звеньев в полимере

M - молекулярная масса поливинилпирролидона

m - молекулярная масса звена

Определение параметров острой токсичности

Параметры острой токсичности определяли на беспородных белых мышах обоего пола массой тела 20-24 г при внутрибрюшинном и внутривенном введении комплекса 1% метронидазола с ПВП молекулярной массой 12600 и 35000 в соответствии 1: 10. Концентрация комплексов 900 мг/кг не вызывала гибели животных. По внешнему виду и по поведению подопытные особи не отличались от контрольных в течение двухнедельного наблюдения.

Изучение антибактериальной активности

Изучение антибактериальной активности 1%-ного водного раствора комплекса метронидазола с поливинилпирролидоном in vitro проводили стандартными методами с использованием серийных разведений в жидкой тиогликолевой или полужидкой среде AC, а также серийных разведений в плотной питательной среде - 5% кровяном анаэробном гемагаре с гемином и менадионом (в соответствии с требованиями Международной фармакопеи). Для тестирования использовали взвесь микроорганизмов по оптическому стандарту мутности. Учет результатов проводили через 24 ч для аэробов и через 2-7 сут для облигатных анаэробов.

Как видно из таблицы, минимальная ингибирующая концентрация находится в пределах 0,5-50 мкг/мл для облигатных анаэробов и 10-150 мкг/мл для факультативных. Комплекс особенно активен в отношении клостридиальной флоры.

Лечебный эффект комплекса

Лечебный эффект 1%-ного водного раствора комплекса метронидазола с поливинилпирролидоном был изучен на модели острого абсцесса легких, полученного у кроликов. Ограниченный абсцесс легкого развивался на 5-7 сут после введения взвеси анаэробной культуры (клинический штамм) в катетер, введенный в правое легкое через микротрахеостому. На фоне выраженной клинической картины острого абсцесса легкого подопытным кроликам вводили через катетер по 2 мл комплекса через сутки (группа 10 животных). Контрольная группа кроликов (10 особей) также с абсцессом легкого получала обычный метронидазол по 500 мг 3 раза в день p/os. Контрольные животные, как правило, погибали на 5-9 сутки от прогрессирующего абсцесса в легком. Из подопытной группы 5 кроликов выжили, у них нормализовался вес тела, формула крови и показатель НСТ, снизилось количество лейкоцитов в периферической крови. Остальные 5 кроликов погибли на 19-23 сутки от начала заболевания. В контрольной группе погибли все животные.

Таким образом, предлагаемый объект обладает выраженной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра неспорообразующих бактерий, обладает пролонгированным действием и может применяться как препарат выбора при гнойно-воспалительных заболеваниях анаэробной и смешанной этиологии, в том числе при гнойных ранах как в стационарах, так и в поликлинических отделениях хирургического профиля.

Технико-экономическое обоснование применения инновационной технологии

Применение инновационной технологии позволит обеспечить:

Снижение себестоимости конечной продукции в 2 раза, а также энергозатрат и транспортных расходов за счет применение легкодоступных реагентов.

Применение новой технологии позволяет снизить эксплуатационные расходы, исключить поставку дорогостоящих реагентов (основа получения метропола – доступный комплекс метронидазола с полимерной матрицей), что сэкономит до 10 млн. рублей в год.

Технико-экономические показатели трудо-энерго-природосбережения нового процесса

• Разрабатываемая технология не требует создания нового технологического оборудования. Она может быть реализована на любом химико-фармацевтическом предприятии.

• В качестве исходного сырья используется легко доступный и экологически безопасный комплекс 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола с поливинилпирролидоном, что позволяет поддерживать концентрацию действующего средства - метронидазола на терапевтическом уровне в течение 3 суток.

• Совместное использование Метропола с антибиотиками позволяет снизить дозы последних в 1.5-2 раза, сохраняя при этом их бактерицидные свойства.

Новые потребительские свойства продукции

Продукция относится к товарам с высокой степенью необходи¬мости.
Она будет востребована во многих отраслях медицины и ветеринарии.
Фармакологический эффект от применения МЕТРОПОЛа длится в течение 48 часов (у применяемых в настоящее время препаратов в среднем 3-4 часа).
МЕТРОПОЛ обладает выраженной активностью против ана¬эробных микробов. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для Cl. novji не превышает 5 мкг/мл, для Cl perfingens cocтавляет от 2.5 до 10 мкг/мл, для О. septicum от 10 до 40 мкг/мл.
МЕТРОПОЛ также активен и по отношению к не споро образующей анаэробной микрофлоре: МИК для Вас. Melaninogenicus составляет 0.5-10 мкг/л, для F Nucleatum 0.25-5.0 мкг/мл.
Ингибирующее действие МЕТРОПОЛА на анаэробную микрофлору обнаруживается через 30-40 часов после однократного введения животным внутривенно.
Не иммобилизованный на полимере метронидазол выводится через 6-8 часов.
Высокая эффективность технологического процесса обеспечивается за счет снижения эксплуатационных расходов, расходов на ремонт, исключения применения дорогостоящих реагентов.
Экологическая безопасность. Технология проста в техническом исполнении и не требует большого набора химических реагентов.

Качественные характеристики, предъявляемые к сырью и материалам

Продукция соответствует государственным стандартам

Стадия и уровень разработки

Пакеты документов, включая временные Фармакопейные статьи, акты испытаний сроков годности и другие документы переданы и зарегистрированы в Фармакологическом и Фармакопейном комитетах Минздрава РФ.
Освоена технология производства субстанции Метропола
Выпущена опытно-промышленная партия лекарственной формы для внутривенного введения в ампулах и флаконах в количестве необходимом для проведения доклинических и клинических испытаний.

Предлагаемые инвестиции

24,6 млн. руб.

Рынки сбыта

Российская федерация: все регионы, Китай, Корея, Монголия

Возможность и эффективность импортозамещения

Предлагаемая в проекте технология и оборудование для ее реализации не имеет аналогов на мировом рынке аналогичной продукции и услуг.

Возможность выхода на мировой рынок

Срок окупаемости (в месяцах)

24

Дата поступления материала

23.05.2007

Инновации и люди

У павильонов Уральской выставки «ИННОВАЦИИ 2010» (г. Екатеринбург, 2010 г.)

Мероприятия на выставке "Инновации и инвестиции - 2008" (Югра, 2008 г.)

Открытие выставки "Малый бизнес. Инновации. Инвестиции" (г. Магнитогорск, 2007 г.)

Демонстрация разработок на выставке "Малый бизнес. Инновации. Инвестиции" (г. Магнитогорск, 2007 г.)